medchemexpress-脂質(zhì)納米顆粒

更新時(shí)間：2023-11-10

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脂質(zhì)納米顆粒作為 C0VID-19 mRNA 疫苗的重要組成部分，在有效保護(hù) mRNA 和將 mRNA 轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞的過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。裸的 DNA 或 RNA 在體液中容易被核酸酶迅速降解，難以在靶組織中積累。且免疫系統(tǒng)也能夠識別并降解外源性的核酸引發(fā)免疫反應(yīng)。

基于 DNA 或 RNA 的基因療法遇到的最大問題便是藥物遞送。為了實(shí)現(xiàn)安全有效的核酸遞送，科學(xué)家們開發(fā)了脂質(zhì)納米顆粒（Lipid nanoparticle, LNP）以保護(hù)核酸不被降解，最大限度地向靶細(xì)胞遞送，并減少核酸對脫靶細(xì)胞的暴露。

1. 脂質(zhì)體：最早出現(xiàn)的脂質(zhì)納米粒

“脂質(zhì)體"一詞出現(xiàn)于上世紀(jì)六十年代，當(dāng)時(shí)發(fā)現(xiàn)封閉的脂質(zhì)雙層囊泡能在水中自發(fā)形成。脂質(zhì)體是一種納米載體，由一個(gè)或幾個(gè)脂質(zhì)雙層組成，大小在 20 nM 到 1000 nM 之間，親水性藥物可以封閉在脂質(zhì)體的水性內(nèi)部區(qū)域，而疏水性藥物可以包裹在脂雙層的烴鏈區(qū)域中[1]。因此，脂質(zhì)體被廣泛研究用于藥物輸送。脂質(zhì)體能夠穩(wěn)定用于治療的化合物并克服細(xì)胞和組織吸收的障礙[2][3]，改善化合物對疾病部位的靶向性，從而減少在非靶器官中的積累[4]。根據(jù)給藥途徑和疾病部位，結(jié)合不同遞送平臺的脂質(zhì)體可以進(jìn)一步改善封裝化合物的遞送。

圖 1. 不同類型脂質(zhì)體藥物遞送系統(tǒng)的示意圖[4]。 (A) 傳統(tǒng)脂質(zhì)體；(B) 聚乙二醇化脂質(zhì)體；(C) 配體靶向脂質(zhì)體；(D) 治療診斷脂質(zhì)體。

2. 脂質(zhì)納米顆粒的組成

脂質(zhì)納米顆粒是由一個(gè) (單層) 或多個(gè) (多層) 磷脂雙層組成的球形囊泡，通常由四種成分組成：陽離子脂質(zhì) 、輔助脂質(zhì)、膽固醇和聚乙二醇化脂質(zhì)。

圖 2. 含有 mRNA 的脂質(zhì)納米顆粒的示意圖[1]。

3. 脂質(zhì)納米顆粒的應(yīng)用

已知超過 40% 治療癌癥的小分子藥物在水中溶解度低，而脂質(zhì)體作為藥物遞送系統(tǒng)能夠封裝這些藥物并提高其水溶性，降低了藥物對正常組織的毒性，延長了藥物的停留時(shí)間。許多脂質(zhì)納米顆粒藥物制劑已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于許多臨床試驗(yàn)，作為抗癌、抗炎、抗生素、抗真菌、麻醉劑和其他藥物和基因療法的遞送系統(tǒng)，尤其是在遞送核酸藥物領(lǐng)域。
例如，最早獲批的脂質(zhì)體藥物 Doxil，一種抗腫瘤藥物阿霉素的脂質(zhì)納米粒制劑，使用納米顆粒延長在人血漿中的循環(huán)時(shí)間，同時(shí)降低阿霉素的心臟毒性。
其次，核酸藥物，一種在脂質(zhì)納米顆粒負(fù)載的 siRNA 藥物，可減少肝臟中轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白的形成，最近獲得 FDA 批準(zhǔn)用于治療遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白介導(dǎo)的淀粉樣變性。它是最早獲批脂質(zhì)納米顆粒制劑核酸藥物，被視作核酸療法發(fā)展的重要里程碑。
此外，脂質(zhì)納米顆粒最新的成功應(yīng)用是 Pfizer/BioNTech 和 Moderna 獲批上市的兩種 C0VID-19 mRNA 疫苗的遞送載體。兩種 mRNA 疫苗的脂質(zhì)納米顆粒的組成非常相似。

不過，未經(jīng)修飾的脂質(zhì)納米顆粒同樣具有局限性。脂質(zhì)納米顆粒會在肝臟積聚，缺乏肝臟以外器官靶向選擇性。
一篇題為"Lung-selective mRNA delivery of synthetic lipid nanoparticles for the treatment of pulmonary lymphangioleiomyomatosis" 的文章中，研究團(tuán)隊(duì)通過文庫篩選發(fā)現(xiàn) N 系列脂質(zhì)（尾部含有酰胺鍵）制備的納米顆粒能夠選擇性地將 Cre mRNA 遞送到小鼠肺中，而且只要調(diào)整 N 系列脂質(zhì)的頭部結(jié)構(gòu)就可以實(shí)現(xiàn)靶向不同的肺細(xì)胞類型（圖 4）。
在 306-N16B LNP 中，33.6% 的肺內(nèi)皮細(xì)胞被轉(zhuǎn)染，1.5% 的上皮細(xì)胞和 1.9% 的巨噬細(xì)胞被轉(zhuǎn)染。而 113-N16B LNP 優(yōu)先將 Cre mRNA 傳遞給內(nèi)皮細(xì)胞（占內(nèi)皮細(xì)胞總數(shù)的 69.6%），但也傳遞給巨噬細(xì)胞 (18.9%) 和上皮細(xì)胞 (7.3%) 。這一研究有助于解決脂質(zhì)納米顆粒向肝臟以外器官（如肺和腎）的有效遞送的問題。

4. 小結(jié)

脂質(zhì)納米顆粒能夠?qū)⒉煌幬铮╩RNA、siRNA和小分子藥物等）包封并可控地輸送到體內(nèi)的特定部位，這使得它們對治療多種疾病非常有用。隨著相關(guān)技術(shù)的發(fā)展相信脂質(zhì)納米顆粒會幫助更多藥物實(shí)現(xiàn)高效遞送。

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